Thèmes :
- arthrose
- douleur
- tumeurs osseuses,…
Depuis plus de vingt ans, notre unité de recherche étudie la biologie du cartilage.
Le cartilage articulaire est situé aux extrémités des os longs. Ce tissu non innervé et avasculaire est essentiel au bon fonctionnement des articulations.
Nos projets portent principalement sur deux pathologies :
L’arthrose
L’arthrose est la plus commune des maladies articulaires. Elle touche les articulations du genou, de la hanche, les vertèbres, la main, et les pieds. Elle affecte plus de 10 millions de personnes en France et représente environ 15% des dépenses de la sécurité sociale. L’âge est considéré comme la 1ère cause de cette maladie douloureuse et invalidante. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre cette pathologie : les médicaments utilisés (anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens) visent seulement à réduire l’inflammation et la douleur et sont incapables de freiner le processus de dégradation du cartilage. A terme, l’usure du cartilage est telle qu’il faut remplacer l’articulation par des prothèses. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de ralentir le processus de dégradation du cartilage observée au cours de cette pathologie articulaire est donc un enjeu majeur de santé publique et pourrait être facilité par une meilleure connaissance de la structure du cartilage articulaire et du système régulant son homéostasie, notamment au cours du vieillissement.
Ces études nous ont permis de développer nos compétences dans le domaine de la rhumatologie, et plus particulièrement dans la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu au cours de l’arthrose et du vieillissement, ainsi que dans la recherche de nouveaux traitements pour soigner l’arthrose, que ce soit par thérapie conventionnelle (anti-inflammatoires ou molécules chondroprotectrices) ou par ingénierie cellulaire. Nos compétences vont des analyses in vitro sur des cultures primaires de chondrocytes articulaires humains ou d’origine animale (bovins, lapins, équins), aux expériences in vivo sur des souris nudes ou sur des modèles animaux d’arthrose expérimentale.
Thématiques de recherche
Étudier :
- le rôle et la régulation des voies de signalisation mises en jeu au cours de l’arthrose et du vieillissement. Nous nous focalisons notamment sur la voie des TGFb et de l’IL1.
- la régulation de l’expression des principaux constituants de la matrice cartilagineuse au cours de l’arthrose, du vieillissement et sous l’effet du microenvironnement (hypoxie, IL1, TGFb,…)
- le rôle du statut de méthylation de H3K27 dans le phénotype chondrocytaire (Projet ANR EpiCart).
- Thérapie médicamenteuse : évaluer l’intérêt de médicaments utilisés pour traiter l’arthrose ou les tendinopathies, et déterminer les mécanismes moléculaires mis en jeu lors de l’utilisation de ces molécules dites « chondroprotectrices », ou anti-inflammatoires
- Thérapie cellulaire et ingénierie du cartilage : identifier des conditions de culture minimaliste permettant d’induire la différenciation de cellules souches mésenchymateuses humaines en chondrocytes afin de pouvoir les utiliser dans la réparation du cartilage (projet Intégré Européen Genostem).
- Recherche clinique : étudier la corrélation phénotype/génotype dans l’arthrose familiale à survenue précoce : contribution de la génétique dans le diagnostic et la prise en charge précoce des patients (Protocole EXORHUM)
Principaux résultats
Par des approches in vitro, mais aussi in vivo, nous développons de nombreux projets autour de l’axe arthrose et autres pathologies articulaires. Trois thèmes sont principalement développés et ont donné lieu à de nombreuses publications et récompenses/prix :
Régulation de l’expression des gènes matriciels
Nos études portent notamment sur la régulation de l’expression des constituants de la matrice extracellulaire du cartilage, tels que les collagènes ou l’asporine, et sur l’identification des facteurs de transcription mis en jeu. Nos résultats montrent entre autres, un rôle essentiel des facteurs Sp1 et Sp3 dans la régulation du phénotype chondrocytaire (expression des collagènes aussi bien que du TbRII).
Quelques publications
Duval E, Bouyoucef M, Leclercq S, Baugé C, Boumédiene K. Hypoxia inducible factor 1 alpha down-regulates type I collagen through Sp3 transcription factor in human chondrocytes. IUBMB Life. 2016, sous presse
Duval E, Bigot N, Hervieu M, Kou I, Leclercq S, Galéra P, Boumediene K, Baugé C. Asporin expression is highly regulated in human chondrocytes. Mol Med. 2011;17(7-8):816-23.
Baugé C, Cauvard O, Leclercq S, Galéra P, Boumédiene K. Modulation of transforming growth factor beta signalling pathway genes by transforming growth factor beta in human osteoarthritic chondrocytes: involvement of Sp1 in both early and late response cells to transforming growth factor beta. Arthritis Res Ther. 2011 Feb 15;13(1):R23.
Rôle de l’épigénétique et de la génétique
Plus récemment, dans le cadre du programme ANR EpiCart (2015-2019) cofinancé par la Région Normandie et l’Europe (FEDER 2017-2019), nous nous intéressons au rôle des facteurs épigénétiques et notamment l’importance de la méthylation des histones.
Nous développons également un programme visant à identifier de nouveux gènes impliqués dans l’arthrose (Exorhum).
Quelques publications
Aury-Landas J*, Bazille C*, Allas L, Bouhout S, Chesneau C, Leclercq S, Boumediene K, Baugé C. Anti-inflammatory and chondroprotective effects of the S-adenosylhomocysteine hydrolase inhibitor, 3-Deazaneplanocin A, in human articular chondrocytes. Sci Rep. 2017;7:6483. Texte intégral
Aury-Landas J, Marcelli C, Leclercq S, Boumediene K, Baugé C. Genetic determinism to primary early-onset osteoarthritis. Trends Mol Med, 2016 Janv; 33(1):38-52.
Voies de signalisation (TGFb et IL1)
Connaissant le rôle antagoniste et prépondérant du TGFb et de l’IL-1b sur l’homéostasie du cartilage, nous nous sommes également intéressés, ces dernières années, à la régulation de ces voies de signalisation l’une par l’autre. Nous avons établi que l’IL-1β s’oppose à la réponse des cellules au TGFß en diminuant l’expression du TßRII (récepteur de type II du TGFβ) et en stimulant celle de Smad7 (Smad inhibiteur). L’ensemble de ces effets concourt à réduire de façon importante l’action du TGFβ sur les chondrocytes articulaires et pourrait expliquer la perte de sensibilité de ces cellules, observée lors du processus arthrosique et du vieillissement. Ces travaux ont été récompensés par les Académies Nationales de Médecine et de Pharmacie en 2007 et 2008.
De plus, nous avons observé que la réponse au TGFβ et l’expression et de son récepteur TβRII étaient diminuées de façon concomitante au cours du processus de dédifférenciation des chondrocytes et du vieillissement. Ces données sont corrélées avec celles obtenues lors de la redifférenciation de ces mêmes cellules ou de la différenciation de cellules souches mésenchymateuses en chondrocytes. Le récepteur TβRII apparaît donc comme un nouveau marqueur potentiel de la différenciation chondrocytaire.
Quelques publications
Baugé C, Girard N, Lhuissier E, Bazille C, Boumediene K. Regulation and Role of TGFβ Signaling Pathway in Aging and Osteoarthritis Joints. Aging Dis. 2014 Dec 17;5(6):394-405.
Baugé C, Duval E, Ollitrault D, Girard N, Leclercq S, Galéra P, Boumédiene K. Type II TGFβ receptor modulates chondrocyte phenotype. Age (Dordr). 2013 Aug;35(4):1105-16.
Baugé C, Girard N, Leclercq S, Galéra P, Boumédiene K. Regulatory mechanism of transforming growth factor beta receptor type II degradation by interleukin-1 in primary chondrocytes. Biochim Biophys Acta. 2012 May;1823(5):983-6.
Outre la recherche fondamentale, nous effectuons également des recherches plus appliquées. Pour cela, nous développons des modèles in vitro (culture de chondrocytes, synoviocytes, tenocytes et cellules souches) et in vivo permettant de mimer certains aspects de l’arthrose ou des tendinopathies.
En particulier, en collaborations avec des entreprises pharmaceutiques ou vétérinaires nous évaluons régulièrement l’effet de certains médicaments ou molécules potentiellement chondroprotectrices ou anti-inflammatoires sur l’homéostasie du cartilage et du tendon ou sur les principales voies de signalisation impliquées dans ces tissus.
Principales publications
- Arthrose :
- Baugé C, Beck C, Devaux E, Ewert G, Boumediene K. Studies on anti-inflammatory effects of an injectable copolymer of fatty acids (Ara 3000). J Ost Arth, 2015, 1:102.
- Baugé C, Lhuissier E, Girard N, Quesnelle C, Ewert G, Boumediene K. Anti-inflammatory effects of an injectable copolymer of fatty acids (Ara 3000 beta®) in joint diseases. J Inflammation 2015 Feb; 12:17.
- Tendons
- Baugé C, Leclercq S, Conrozier T, Boumédiene K. TOL19-001 reduces inflammation and MMP expression in monolayer cultures of tendon cells. BMC Complement Altern Med. 2015 Jul 9;15:217.
Depuis 2004, notre équipe effectue des travaux d’ingénierie tissulaire. Une partie de ces projets a été réalisée dans le cadre du projet intégré européen « Genostem » (PCRD6, 2004/07) coordonné localement par Karim Boumédiene, et dédié à l’utilisation de cellules souches mésenchymateuses pour des fins de thérapie cellulaire destinée à des pathologies dégénératives (cartilage, os, tendons).
Dans ce contexte, nos recherches visent à évaluer le potentiel chondrogénique de cellules de différentes origines, améliorer les conditions de culture (teneur en oxygène, cytokines, biomatériaux…) permettant un meilleur maintien du phénotype chondrocytaire au cours de l’amplification des chondrocytes humains, ou une meilleure différentiation des cellules souches.
Ce travail a été récompensé à de nombreuses reprises (académies nationales de médecine et de pharmacie, prix arthrose recherche fondamentale des laboratoires Expansciences…).
Principales publications
Baugé C, Boumediene K. Use of adult stem cells for cartilage tissue engineering: current status and future developments. Stem Cells Int. 2015;2015:438026.
Duval E, Baugé C, Andriamanalijaona R, Bénateau H, Leclercq S, Dutoit S, Poulain L, Galéra P, Boumédiene K. Molecular mechanism of hypoxia-induced chondrogenesis and its application in in vivo cartilage tissue engineering. Biomaterials. 2012 Sep;33(26):6042-51.
Lecourt S, Marolleau JP, Fromigué O, Vauchez K, Andrianmanalijaono R, Ternaux B, Lacassagne MN, Robert I, Boumediene K, Chéreau G, Marie P, Larghéro J, Fiszman M, Vilquin JT. Characterization of distinct mesenchymal-like cell populaions from human skeletal muscle in situ and in vitro. Exp Cell Res 2010;316(15):2513-26.
Duval E, Leclercq S, Ellisalde JM, Demoor M, Galéra P, Boumediene K. Hypoxia-inducible factor 1 alpha inhibitis the fibroblast-like markers type I and type III during hypoxia-induced chondrocyte redifferentiation: hypoxia not only induces type II collagen and aggrecan, but it alos inhibits type I and type III collagen in the hypoxia-inducible factor 1alpha-dependent redifferentiation of chondrosarcytes. Arthritis Rheum. 2009; 60(10):3038-48.
Les chondrosarcomes
Avec 1,7 millions de décès chaque année, le cancer est la deuxième cause de mortalité en Europe. Comprendre les mécanismes de résistance de certaines tumeurs aux thérapies actuelles (radiothérapie et chimiothérapie) et identifier de nouvelles approches thérapeutiques capables de traiter ces tumeurs résistantes aux traitements est un problème majeur de santé publique. De par notre expérience reconnue dans la physiologie du cartilage, notre équipe s’intéresse plus particulièrement au chondrosarcome (tumeurs cartilagineuses).
Le chondrosarcome est une tumeur radio-et chimio-résistante qui touche surtout les adultes, et est potentiellement fatale. Le traitement actuel, qui ne s’est pas amélioré au cours des 30 dernières années, est la résection chirurgicale, ce qui peut conduire à l’amputation du patient. Cette opération n’est pas possible lorsque la tumeur est située dans des zones sensibles telles que la base du crâne et certaines vertèbres. Dans ce cas, l’hadronthérapie (irradiation par ions carbone) peut être proposée. Toutefois, dans la mesure où il n’existe actuellement que quelques centres dans le monde, dont un en cours de création en France à Caen (Archade), il est important d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques ou des approches complémentaires qui amélioreront l’efficacité de ces irradiations.
Axes de recherche
Étude des mécanismes de radio et chimio-résistance
Une partie des travaux de l’unité vise à mieux comprendre pourquoi les chondrosarcomes sont résistants aux traitements conventionnels que sont la radiothérapie et la chimiothérapie.
L’équipe étudie la réponse aux traitements (radiations par rayons X, ou ions carbones, traitement au cisplatine) de plusieurs lignées de chondrosarcomes de grade et d’origine différentes, et également de culture primaires, et ceci dans différentes conditions environnementales. L’objectif est d’identifier des marqueurs prédictifs de la réponse de ces tumeurs aux traitements en fonction de leur caractéristiques intrinsèques (génétique), mais aussi en fonction de leur teneur en oxygène (hypoxie).
Importance des facteurs intrinsèques
Nous avons pu établir que les chondrosarcomes forment une famille très hétérogène de cellules tumorales qui répondent de manière très différentes aux traitements. Afin de mieux comprendre ces différentes réponses aux traitements, nous avons caractérisé de manière exhaustive les différentes lignées de chondrosarcomes à la fois sur le plan génétique (par séquençage d’exome) mais aussi leur profil d’expression génique (transcriptomique). Ces données nous ont permis de proposer différents marqueurs permettant de prédire la réponse des chondrosarcomes aux traitements. Nos hypothèses sont en cours de validation par des analyses fonctionnelles.
Rôle de l’hypoxie
Par ailleurs, nous nous interessons au rôle du microenvironnement et en particulier de l’hypoxie (teneur en oxygène) dans la résistance des chondrosarcomes aux traitements.
Outre son intérêt au niveau de la recherche fondamentale, ces travaux ont également un intérêt direct pour les patients en vue de l’ouverture du centre Archade, puisque les données obtenues permettront d’adapter le protocole d’irradiation des patients traités par hadronthérapie par ions carbone.
Publication
Lhuissier E, Bazille C, Aury-Landas J, Girard N, Pontin J, Boittin M, Boumediene K, Baugé C. Identification of an easy to use 3D culture model to investigate invasion and anticancer drug response in chondrosarcomas. BMC Cancer, 2017;17(1):490. DOI: 10.1186/s12885-017-3478-z. Pubmed; Texte intégral
Thérapie épigénétique
Ce projet financé par le Cancéropole Nord-Ouest, la Région Basse-Normandie et La Ligue Contre le Cancer, vise à de valider le concept de thérapie épigénétique en ciblant la méthylation des histones comme un traitement contre le chondrosarcome.
D’une part, nous étudions in vitro et in vivo, la sensibilité de nombreux types de chondrosarcomes afin de déterminer si la thérapie épigénétique, ciblant la méthylation des histones, peut être appliquée à tous les chondrosarcomes, indépendamment de leur localisation, de leur qualité ou de leur origine, et devenir un traitement anti-tumoral efficace.
Nous allons également étudier les effets potentiels néfastes sur les tissus sains. Cette information est cruciale pour le développement pré-clinique et clinique de cette thérapie.
En parallèle, nous étudions le rôle de la méthylation des histones sur les mécanismes de la radio- ou de chimio-résistance des chondrosarcomes, et évaluerons si l’inhibition de la méthylation des histones pourrait être utilisée comme une thérapie adjuvante pour augmenter les effets des traitements actuels (chimiothérapie, radiothérapie, hadronthérapie) sur tous les chondrosarcomes, tout en protégeant les tissus sains.
Principales publications
Lhuissier E, Bazille C, Aury-Landas J, Girard N, Pontin J, Boittin M, Boumediene K, Baugé C. Identification of an easy to use 3D culture model to investigate invasion and anticancer drug response in chondrosarcomas. BMC Cancer, 2017;17(1):490. DOI: 10.1186/s12885-017-3478-z. Pubmed; Texte intégral
Baugé C , Girard N, Lhuissier E, Bazille C, Boumediene K. Histone methylases as novel drug targets: developing inhibitors of EZH2. Future Medicinal Chemistry 2014; 6(17), 1927-1948
Girard N, Bazille C, Lhuissier E, Bénateau H, Llombart-Bosch A, Boumediene K, Baugé C. 3-deazaneplanocin A (DZNep), an inhibitor of the histone methyltransferase EZH2, induces apoptosis and reduces cell migration in chondrosarcoma cells. Plos One 2014 May;9(5): e98176.